La trama argumental se sitúa 14 meses después de los sucesos acontecidos en Prototype, en una Nueva York desolada por el caos. Esta vez, el protagonista será James Heller, un soldado infectado y hundido por la muerte de su familia por culpa del virus Blacklight.
Alex Mercer, héroe de la primera entrega, se verá convertido, al menos en un primer momento, en villano de esta continuación y principal objetivo de Heller, que está decidido a dar caza al que cree causante de la muerte de su mujer e hija.
Los chicos de Radical Enternainment han introducido grandes mejoras en la personalización del personaje, la jugabilidad y la extensión del mapa para esta secuela. Sumado a una trama menos lineal, parece que ha superado con creces las espectativas de su antecesor.
Además de los objetivos principales, Heller podrá completar decenas de misiones secundarias que facilitarán el desarrollo de sus ya de por sí sobrehumanas capacidades. Para ayudar a encontrarlas en una zona bastante grande, ahora el protagonista contará con grandes capacidades sensitivas que le permitirán rastrear grandes áreas como si fuera una especie de biosonar.
